췌장과 인슐린의 생합성, 분비 및 생리작용

1. 당뇨병과 인슐린 연구의 선구자들

 

 당뇨병에 대한 정의를 처음 내린 사람은 17세기의 영국의사 윌리스(T. Willis)였다. 윌리스는 해부학과 감염성 질환에 대해 많은 업적을 남긴 의학자로 환자의 오줌에서 단 맛이 느껴진다는 것을 처음 기술하여 당뇨병이라는 이름을 짓게 하는 계기가 되었다.

  19세기 말에 이르러 프랑스 스트라스부르 대학의 메링(J. F. von Mering)과 민코브스키(O. Minkowski)는 췌장 적출이 수명에 어떤 영향을 미치는지를 연구하던 중 췌장이 적출된 개의 소변에 파리가 많이 모여드는 현상을 발견하였다. 그리하여 췌장을 적출한 개의 소변 성분을 검사한 결과 다량의 당이 포함된 것을 발견하였고, 이를 통해 췌장을 떼어 내면 당뇨병이 생긴다는 사실을 1889년에 발표하였다. 이 때부터 그들은 당뇨병에 대한 여러 가지 연구를 진행하여 여러 결과를 얻을 수 있었다. 샤퍼(E. Schafer)는 췌장 랑게르한스섬에 어떤 변화가 생기면 당뇨병이 발생한다는 사실을 1905년에 보고하였으며, 1916년에는 췌장에 존재하면서 당대사를 조절하는 물질이 있을 것이라는 가설을 세우고 이 가상물질을 인슐린(insuline)이라 명명하였다.

  한편 독일의 추엘처는 1908년 개에서 췌장을 떼어낸 후 췌장추출물을 계속해서 정맥 주사하면 개의 소변에 포함되어 배출되는 탄수화물의 양이 감소되지만 췌장추출물 주입을 중지하면 요당이 금방 처음 수준으로 상승되는 현상을 발견하였다. 자신의 동물 실험 결과에 자신을 얻은 추엘처는 당뇨병 환자들을 대상으로 임상 시험을 실시하였으나 부작용으로 심한 발열현상이 나타나는 바람에 더욱 진보된 실험을 할 수가 없었다. 추엘처는 이 결과를 학회에 보고하였으나 발열반응에 의해 당의 배설이 감소되었을 것이라는 비판을 받았고, 이 비판에 대한 자신의 실험 결과를 확인하기 위해 췌장추출물의 정제에 관한 연구를 계속하였으나 뜻을 이루지 못했다.

  추엘처와 같은 시기에 시카고 대학의 스콧(E. Scott)도 췌장 분비물에 관한 연구를 진행하였다. 그는 췌장 추출물에 소화효소가 혼합되어 있어서 실험결과를 해석하는데 어려움이 따른다는 사실을 깨닫고 알코올을 췌장에 처리하여 소화효소를 파괴시키고자 하였다. 그 결과 이와 같은 방법으로 얻은 추출물은 췌장을 떼어 낸 개에서 혈당치를 떨어뜨리기는 하였으나 이 실험으로 석사 학위를 받은 그는 더 이상의 연구를 진행하지 않았다.

  비슷한 시기에 루마니아의 파울레스코(N. Paulesco)도 췌장 호르몬에 관한 연구를 진행하였다. 추엘처의 논문에 관심을 가진 그는 1916년 자신이 얻은 췌장의 추출물이 당뇨병에 효과가 있음을 발견하였다. 부작용이 없는 순수한 췌장 추출물을 얻기 위해 노력한 결과 소량의 수용성 분말을 얻는데는 성공했으나 임상실험에 쓸 양을 얻기 직전 제 1차 세계대전이 일어나는 바람에 1916년부터 1920년까지 전쟁으로 인해 연구를 중단할 수밖에 없었다. 전쟁이 끝난 후 다시 연구를 재개한 그는 1921년 후에 인슐린과 같은 물질로 확인된 판크레인을 분리하였고, 계속해서 보다 더 순수한 물질을 얻으려는 노력을 계속하여 수 년 후 결국 소량의 수용성 분말을 분리하는데 성공하였으나 아깝게도 대서양 건너편에서 자신과 비슷한 연구를 진행하고 있던 밴팅에게 한 걸음 뒤지고 말았다.

  캐나다 서온타리오주에서 환자 없는 개원의였던 밴팅(F.G. Banting)은 토론토대학 생리학 주임교수이던 매클로드(J.J.R. Macleod)와 학생이면서 조교역할을 했던 베스트(C. Best)의 도움으로 인슐린을 분리, 정제하는데 성공하여 1923년 매클로드와 함께 노벨 생리의학상을 수상하므로써 밴팅은 최연소 노벨 생리의학상 수상자로 남게 되었다.

  이후 3년이 지난 1926년에는 아벨(Abel)이 인슐린 결정체를 분리함으로써 결정체로 얻어진 최초의 단백질이 되었으며, 1958년 아미노산 서열 결정법을 정립하여 노벨 화학상을 수상한 생거(Sanger)는 자신의 방법으로 처음 결정한 아미노산 서열이 바로 인슐린이었다. 이어서 1964년에는 여러 연구자들이 동시에 화학적인 방법으로 인슐린을 합성하는데 성공함으로써 최초의 합성 단백질이라는 기록을 남겼고, 그로부터 3년 후 스타이너(Steiner)는 분비되는 인슐린보다 합성되는 인슐린의 구조가 더 큰 전구체 인슐린이 존재한다는 사실을 증명함으로써 호르몬 분비 기전 및 단백질 합성시 posttranslational modification과정의 중요성을 알게 되어 생명과학 발전에 크게 이바지하게 되었다.

   

 

2. 인슐린의 구조

 

  인슐린은 A와 B 두 개의 아미노산 사슬로 구성되어 있으며 이 두 사슬은 A7과 B7, A20과 B19 부위가 disulfide bond (-S-S-)로 연결되어 있고, 이 외에 A6과 A11 사이에도 또 하나의 disulfide bond가 존재하고 있다. 각각의 사슬은 21개와 30개의 아미노산으로 구성되어 있으며 A 사슬의 8, 9, 10번과 B 사슬 30번 아미노산은 종에 따라 서로 다르다. 종에 다른 아미노산의 치환은 인슐린의 고유 기능에 아무 영향을 미치지 않으므로 얼마 전까지 돼지 인슐린을 당뇨병에 걸린 환자의 치료에 이용한 바 있다. 이와 같은 heterogenous insulin의 사용은 드물게 그 작용의 증가 또는 감소를 가져오기도 하나 대부분의 경우에서 인체 인슐린과 별 차이없이 사용할 수 있었으며, 최근에는 유전자 재조합 (recombinant DNA) 기법을 이용하여 인체 인슐린을 복제해 내는 방법이 가능해짐으로써 생체에서와 동일한 인슐린을 생산하고 사용하는 것이 가능해졌다.

3. 인슐린 생합성

 

 처음 합성되는 인슐린은 분자량이 11,500인 preprohormone으로서 N-terminal 부위에 위치한 소수성 아미노산 23개로 구성된 leader peptide가 이것을 소포체(endoplasmic reticulum)으로 유도하며, 여기에서 leader sequence가 절단되면서 disulfide bond가 형성되어 3차 구조를 이루면 분자량 9,000인 proinsulin이 된다.

  Proinsulin은 A와 B 사슬 사이를 연결하는 펩타이드(connecting peptide)를 가지고 있는 것이 특징이며 Golgi body로 운반되면 proteolysis과정에 의해 절단되어 성숙한 인슐린을 합성하게 된다. Connecting peptide가 절단되는 과정에는 trypsin-like protease와 carboxypeptidase-B like protease가 기능을 하며 췌장의 islet 세포에서 합성되는 다른 호르몬들도 이와 유사한 과정을 거친다.

  대부분의 proinsulin은 insulin을 형성한 후 세포의 원형질막을 통해 exocytosis에 의해 분비되어 인체에서 고유의 기능을 나타내게 된다.

 

 

4 인슐린 유전자의 특징

 

  Central dogma에 따라 DNA가 전사(transcription)과정을 거쳐 mRNA를 합성하고, mRNA가 번역(해독, translation)과정을 거쳐 단백질을 만드는 것과 마찬가지로 인슐린의 전구체인 preprohormone도 특정 유전자(gene)로부터 합성되며, 이 유전자를 인슐린 유전자(insulin gene)이라고 한다.

  인슐린 유전자는 11번 염색체의 short arm에 위치하고 있으며, 이 유전자에 돌연변이가 발생하는 경우 당연히 이 유전자로부터 합성되는 단백질의 아미노산 서열도 정상과 달라지게 되므로 기능에 이상이 생긴 인슐린이 합성된다. 따라서 인슐린 기능에 이상이 발생하므로 인슐린 의존성 당뇨병(IDDM)이 발생할 수 있다. 현재까지 밝혀진 기능에 이상이 있는 인슐린 유전자의 돌연변이만도 5가지 이상이며 기능 이상이 확인되지 않은 인슐린 유전자의 돌연변이는 수시로 발견되고 있으므로 정확한 숫자를 확인하기도 힘든 상황이다. 

 

 

5. 인슐린 분비

 

  보통 성인의 췌장 속에 저장되어 있는 인슐린의 양은 보통 250～300 unit이고, 하루에 분비되는 양은 40～50 unit 정도이다. 인슐린의 분비에는 체내 탄수화물 섭취량 외에도 수많은 인자들이 관여하고 있으며 이 중 대표적인 것 몇 가지를 예로 들면 아래와 같다.

 

(1) 포도당

 

  인슐린 분비에 가장 중요한 요소로 작용하며 혈중농도 300～500mg%일 때 인슐린 분비를 가장 왕성하게 한다. 일단 포도당이 주입되면 즉시 인슐린 분비가 많아졌다가 5～10분 후에 감소하여 분비상태의 30% 이하까지 떨어진 후 다시 서서히 분비가 증가한 다음 1시간 정도 지나면 급격히 분비가 감소하게 된다. 이것은 포도당이 얼마나 오랜 기간 주입되느냐에 따라 영향을 받는다.

  포도당 투여 방법은 경구 투여시 정맥주사보다 더 효과적으로 반응한다. (술에 취했을 때 해독을 위해 포도당을 투여하는 상황과 비교해 보라)

  포도당이 인슐린 분비를 증가시키는 기전은 포도당이 B 세포 원형질막에 존재하는 수용체에 결합하여 인슐린 분비를 증가시키는 기전과 세포 내에서 탄수화물에 대사되는 과정에서 생겨날 수 있는 중간대사물들이 인슐린 분비를 촉진시키는 기전, 이 두 가지로 설명하고 있다.

 

 

(2) 아미노산

 

  단백질을 섭취하는 경우 인슐린 분비가 자극되며 포도당과 동시에 투여되는 경우에는 상승작용이 강하다. 특히 Leucine의 경우 인슐린 분비 촉진 효과가 강하게 나타나며 지방산도 약하지만 인슐린 분비 촉진 효과를 지닌다.

 

 

(3) 호르몬

 

  호르몬의 종류에 따라 인슐린 분비에 미치는 작용이 다르다. 일반적으로 cAMP를 증가시키는 기전에 관여하는 호르몬들은 대부분 인슐린 분비를 증가시키지만 α-adrenergic agonist로 작용하는 에피네프린의 경우에는 인슐린 분비를 억제시킨다.

  성장 호르몬, 에스트로겐, 태반 락토겐 등도 인슐린 분비를 증가시키므로 임산부에서는 임신말기로 갈수록 인슐린 분비가 증가된다.

 

 

(4) 세포내 매개체

 

  cAMP는 인슐린 분비를 증가시키는 대표적인 세포내 매개체이며 특히 포도당이나 아미노산에 의해 인슐린이 유도되는 경우 이 작용이 특징적으로 나타난다. 작용 기전은 신호전달 기전에 작용하는 Ca²⁺ 유리를 증가시키거나 특수한 kinase를 활성화시킴으로서 microfilament microtubule system의 구성성분중 어딘가를 인산화시켜서 Ca²⁺에 민감한 구조를 유도하여 수축효과를 일으켜 인슐린 분비를 증가시킨다.

  이 외에도 세포내 Ca²⁺ 유리에 영향을 미치는 세포내 매개체들은 모두 인슐린 분비에 일부 기능을 담당하고 있다. 

  

 

 

 

 

6. 인슐린 대사

 

  인슐린은 혈장내에 운반을 담당하는 단백질이 없으므로 그 반감기가 3～4분밖에 안 될 정도로 짧다. 일단 분비된 인슐린은 주로 간장, 신장, 태반 등에서 대사된다.

  인슐린 대사는 첫째, 인슐린에 특이하게 작용하는 단백질 부해 효소(protease)에 의해 분해되는 것으로서 이 효소는 여러 조직에 존재하나 간장, 신장, 태반에 특히 많이 존재하고, 생리 pH인 중성에서 활성을 가지며 sulfhydryl기에 의존성인 특징이 있다. 다른 대사 과정은 간장에서 일어나며 glutathione-insulin transhydrogenase에 의한 대사이다. 이 효소는 인슐린의 disulfide 결합을 환원시켜 인슐린을 A와 B 사슬로 분해하고 이 사슬은 섭취된 아미노산과 비슷한 경로를 돌며 대사되어 분해된다.

 

 

7. 인슐린의 생리 작용

 

 인슐린의 생리작용을 추리하려면 당뇨병 환자에서 어떤 증상이 나타나는지를 유추해 보면 된다. 당뇨병의 주증상인 고혈당과 당뇨는 (1) 혈장 내 포도당이 세포내로 이동 저하, (2) 여러 조직에서 포도당 대사 저하, (3) 간장에서 gluconeogenesis 증가로 포도당 형성이 증가되어 나타나는 결과로 적당한 칼로리를 섭취하는 데도 체중이 감소된다. 정상인에서는 혈장 포도당 농도가 120 mg% 이상 상승하는 경우가 드물지만 인슐린 결핍 당뇨병에서는 이보다 훨씬 높은 혈장 포도당 치를 유지한다. 사람에서 혈장 포도당 농도가 170-180 mg% 이상 되면 신장 세뇨관의 최대 재흡수 능력을 초과하므로 소변에 당이 배출되어 당뇨를 나타내며, 소변에 배출되는 당에 의한 삼투현상에 의해 소변량이 증가되어(polyuria) 탈수 현상을 일으킬 수 있으며, 갈증이 일어나 물을 많이 마시게 된다(polydipsia). 또한 식욕이 증가하여 많은 음식을 섭취하더라도 소변으로 배설된 당으로 인한 calorie 손실(4.1 kcal/gm 포도당)과 근육과 지방조직에서의 이화 작용증가로 심한 체중 감소가 일어나게 된다.

  인슐린이 부족하면 근육 세포로의 아미노산 이동이 저하되고 아미노산은 주로 간장에서 gluconeogenesis를 통해 소모되기 때문에 단백질 합성이 저하되어 negative nitrogen balance를 일으킨다. 인슐린 부족으로 인슐린의 지방합성 작용이 없어지고 지방 가수분해가 증가되어, 혈장 내 지방산이 증가하게 되고, 간장으로 지방산 이동이 증가된다. 이 지방산을 CO₂로 산화시킬 수 있는 간장의 능력이 초과되면, β-hydroxybutyric acid, acetoacetic acid와 acetone(ketone bodies)이 증가되어 ketosis를 일으키고, 대사성 산증(metabokic acidosis)를 일으킨다. 이것이 심하면 환자는 당뇨병 혼수를 일으키며 사망하게 된다.

 

 

(1) 인슐린의 세포막 운반에 대한 효과

 

  세포 내에 존재하는 유리 포도당의 농도는 세포 밖에서보다 훨씬 낮다. 보통 포도당이 근육과 지방세포 원형질막을 통과하는 속도에 비례하여 포도당 인산화와 포도당 대사가 일어나며, D-glucose, D-galactose, D-xylose와 L-arabinose(모두 포도당의 C1-C3와 같은 원자 배치를 갖는)는 carrier-mediated facilitated diffusion에 의해 세포 내로 이동되는데, 이 과정은 인슐린에 의해 증가된다.

  포도당의 이런 세포막 운반 증가는 Km 효과(결합 친화력 증가) 보다 Vmax 효과(운반체 수의 증가)에 의한 현상이다. 이와 같은 운반체 수의 증가는 Golgi에 존재하는 운반체가 원형질막으로 이동되어 일어나며, 이 현상은 온도와 에너지에 의존할 뿐 운반체 단백질 합성과는 관계가 없다.

  그러나 간장 세포에서는 이와 다르게 포도당의 facilitated diffusion을 증가시키지 않고, 인슐린에 의해 합성이 증가된 glucokinase 작용을 통해 세포내에 유리된 포도당을 glucose-6-phosphate로 전환시킴으로써 간접적으로 세포내로 포도당 이동을 증가시킨다. 즉 간장세포내 유리 포도당이 인산화되면 유리 포도당 농도가 저하되어 세포밖 포도당과의 농도차에 의한 simple diffusion 현상에 의해 간장세포로 포도당 이동이 증가되는 것이다.

  인슐린은 또한 근육에서 포도당 이동을 증가시키는 작용과 관계없이 아미노산의 세포내 이동을 증가시키고, K⁺, Ca²⁺, nucleoside와 Pi의 이동을 증가시킨다.

 

 

(2) 포도당 대사에 대한 효과

 

  인슐린은 세포 내 포도당 대사를 증가시켜 포도당 총 섭취량을 기준으로 (1) 50% 미만이 해당작용에 의해 에너지로 전환하고, (2) 30～50%는 지방산으로 전환하며, (3) 10% 미만을 glycogen으로 저장하도록 한다.

  이와 달리 정상인에서 섭취된 포도당은 약 반이 해당작용을 통해 에너지로 전환되고, 약 반이 지방과 glycogen으로 전환된다. 인슐린이 없으면 해당 작용이 저하되고, glycogenesis와 지방 합성이 저하된다. 실제로 인슐린이 결핍된 당뇨병 환자는 섭취한 포도당의 약 5%가 지방으로 전환될 뿐이다.

  인슐린은 간장에서 glycolysis에 관여하는 key 효소인 glucokinase, phosphofructokinase와 pyuvate kinase의 양과 활성을 증가시켜 glycolysis를 증가시킨다. Glycolysis가 증가하면 포도당 이용이 증가되어 간접적으로 세포내 포도당이 혈장으로 이동되는 것이 저하된다. 인슐린은 간장내 glucose 6-phosphatase 활성을 저하시켜 간장 세포외로 포도당 배출을 억제한다.

  또 인슐린은 지방 조직에서 (1) glycolysis와 phosphogluconate oxidative pathway 증가로 지방산 합성에 필요한 acetyl CoA와 NADPH를 공급하고, (2) acetyl CoA로부터 malonyl CoA를 합성하는 acetyl CoA carboxylase를 정상치 또는 그 이상의 활성치로 유지시키며, (3) triacylglycerol 합성에 필요한 포도당 중간 대사물인 L-glycerophosphate를 공급하여 지방 합성이 증가되도록 한다. 인슐린 결핍 시에는 위의 모든 작용이 반대로 일어나 지방 합성이 저하된다. 지방이 분해면서 유리가 증가된 지방산은 acetyl CoA carboxylase를 억제시켜 지방산 합성을 억제한다. 즉 인슐린은 지방 합성을 증가시키나 결핍시에는 지방 합성이 저하된다.

  인슐린은 포도당으로부터 glycogen 합성을 증가시킨다. 간장과 근육에서 인슐린은 포도당이 glucose-6-phosphate로 되는 반응을 촉진시키고, glycogen synthase 활성을 증가시켜, glycogen 합성을 증가시킨다. 인슐린은 phosphodiesterase를 활성화시켜 세포내 cAMP를 감소시키며, cAMP가 저하되면 glycogen synthase가 활성형이 되어 glycogen 합성이 증가된다. 인슐린은 또한 phosphoprotein phosphatase(PP-1)를 활성화시켜 glycogen 합성을 증가시키며, glycogen으로부터 glucose유리를 저하시킨다.

 

 

(3) Gluconeogenesis 작용

 

 인슐린은 다른 여러 단백질과 마찬가지로 인산화 여부가 효소를 활성화에 아주 중요하게 작용하며 따라서 인슐린의 여러 효과는 수초 혹은 수분내에 일어난다.

  혈당에 미치는 인슐린의 효과중 오래 지속되는 것은 인슐린이 gluconeogenesis를 억제하는 과정에 의해 발생한다. 함수탄소 아닌 다른 전구체 및 이들 중간 대사물로부터 포도당이 합성되는 과정은 여러 효소 반응을 통하여 이루어지는데, 이들 반응에 관여하는 많은 효소는 glucagon에 의해 cAMP를 통해서 활성화되거나 또는 glucocorticoid 호르몬에 의해 활성화된다. 그 정도는 약하지만 α-와 β-adrenergic제재, angiotensin II와 vasopressin에 의해 활성화되기도 한다. 인슐린은 이들 호르몬에 의해 활성화되는 효소들을 억제한다. 간장에서 gluconeogenesis를 일으키는 key 효소는 phosphoenol-pyruvate carboxykinase(PEPCK)인데, 인슐린은 PEPCK를 합성하는 mRNA의 전사를 선택적으로 억제하여 이 효소의 양을 감소시킨다.

  이와 같이 인슐린의 작용은 혈장내 포도당치를 저하시키는 것이다. 혈당을 높이는 호르몬에는 여러 가지가 있으나 혈당을 감소시키는 것은 인슐린 뿐이다. 혈당을 높이는 효과를 갖는 호르몬이 여러 가지인 것은 혈당 저하를 방지하여 정상 뇌대사를 유지하게 하는 중요한 방어기전이다.

 

 

 

 

 

(4) 지방 대사에 대한 작용

 

  인슐린은 지방 합성을 증가시키고, 간장과 지방조직에서 지방 가수분해를 억제하여 지방 축적을 일으킨다. 이런 현상은 인슐린이 이들 조직 세포내 cAMP를 감소시켜 일어나는 현상이다. 지방산은 glycolysis를 일으키는 여러 반응을 억제하고 gluconeogenesis를 증가시키기 때문에, 혈장내 유리 지방산 저하는 탄수화물 대사에도 영향을 미치게 된다.

  인슐린이 결핍되면 lipase 활성이 증가되어 lipolysis가 증가하므로 혈액과 간장내 지방산이 증가하게 된다. Glucagon은 인슐린 결핍환자에서 증가되어 있으므로 triacylglycerol 가수분해를 증가시켜 혈액내로 지방산 유리를 증가시킨다. 인슐린이 부족한 환자에서 증가된 지방산의 일부는 β-oxidation에 의해 acetyl CoA를 형성하여 citric acid cycle을 통하여 H₂O와 CO₂로 대사되는데, citric acid cycle을 통한 대사 능력보다 β-oxidation이 증가되므로 acetyl CoA가 증가되어 acetoacetyl CoA가 형성되고, ketone body인 acetoacetic acid와 β-hydroxybutyric acid 및 acetone 형성이 증가된다. (인슐린은 이와 반대로 작용한다)

  인슐린은 VLDL과 LDL형성 및 제거에 영향을 미치므로 당뇨병 환자는 혈장 내 VLDL과 LDL 및 cholesterol이 증가되어 있고, 오래 지속되면 동맥경화증을 유발할 수 있다.

 

 

(5) 단백질 대사에 대한 작용

 

  인슐린은 단백질 합성을 증가시키고 단백질 분해를 억제시키는 작용이 있다. 근육에서 포도당 흡수나 단백질 합성과 관계없이 type A 중성 아미노산 흡입을 증가시킨다. 인슐린에 의한 단백질 합성 증가는 보통 전사가 아닌 단백질 합성 단계에서 작용하여 나타나지만, 인슐린이 해당 단백질을 합성하는 mRNA의 양을 변화시켜서 이 단백질 합성에 영향을 미치는 경우도 있다.

 

 

(6) 세포 증식에 대한 작용

 

  인슐린은 배양 세포에서 증식을 유도하고 생체 내에서 성장 조절에 관여한다. 배양 fibroblast에서 fibroblast growth factor(FGF), platelet-derived growth factor(PDGF), tumor-promoting phorbol ester, prostaglandin F_2a(PGF_2a), vasopressin 및 cAMP 유도체들이 혈청이 첨가되지 않은 배양 조건에서 cell cycle의 G1 phase에서 정지된 fibroblast의 cell cycle 진행을 자극하는데, 인슐린이 이들의 작용을 더욱 증대시킨다.

  Cell cycle에 대한 growth factor의 작용은 두 가지로 나타난다. 하나는 G phase에서 생화학적 변화를 일으키게 하여 growth factor 없이도 cycle을 돌아가게 하는 기전으로 PDGF, FGF, PGF_2a와 phorbol ester들이 이에 속하며, 다른 하나는 인슐린처럼 cell cycle에 항상 존재하면서 S phase를 통해서 cell cycle이 돌아가도록 하는 것이다. 세포 주기와 관련한 세포내 조절 기전에 대한 연구는 최근에 비약적으로 발전하고 있으며 앞으로도 계속 새로운 결과들이 나타날 것으로 기대되고 있다.

  인슐린은 상피에서 유래된 여러 세포들의 성장과 증식에 관여한다. 대단히 낮은 농도에서 인슐린 수용체를 통해 세포증식을 자극하는데, 경우에 따라서는 다른 peptide growth factor 없이도 세포증식을 자극한다. 인슐린은 단백질 인산화 과정 혹은 효소 합성 조절에 의해 기능을 변화시켜 세포 증식에 영향을 미치는 것으로 보고되어 있다.

  인슐린 수용체는 다른 growth-promoting peptide인 PDGF와 EGF 수용체와 같이 tyrosine kinase 활성을 가지고 있다. 지금까지 알려져 있는 종양 유전자(oncogene)중 tyrosine kinase 활성을 통해 발암과정에 관여하는 것이 10가지 이상 밝혀져 있으므로 종양 유전자의 발암 과정의 어느 부분에서 인슐린이 관련될 가능성에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.

 

 

8. 당뇨 (Diabetes Mellitus)

 

  (1) 당뇨병이란

당뇨의 기초가 되는 원인은 인슐린의 부족한 작용으로, 에너지원으로서 유기체에서 사용할 수 없음에도 불구하고, 포도당의 세포 흡수가 감소되고, 혈당이 상승핳ㄴ다. 포도당의 명백한 부족을 보상하기 위해서 세포는 단백질과 지방을 이화한다. 후자의 경우에 ketoacidotic coma를 일으키는 케톤체(keteone bodies) 의 생산을 낳는다.  두가지 가장 흔하게 마주치는당뇨의 유형은 Type Ⅰ과 Type Ⅱ 당뇨이다. Type Ⅰ당뇨는 아동기나 태어나기 이전의 바이러스 감염의 결과로 생각된다. 유기체가 이미 유전적으로 비정상적 면역 반응이 일어나기 쉬운 경우, 췌장의 섬 조직에 대한 자가항체의 형성을 야기할 수 있다. 그러므로, 지속적이고 점점 심한 섬 세포의 파괴는 최종적으로 사춘기에 인슐린 의존적인 당뇨 상태를 일으킨다. 첫 번째 임상증후는 비정상적인 갈증과 연결된 쇠약(weakness) 와 피로(fatigue)이다. 이 상태에서 ketoacidotic coma 로의 경향은 위험할 수 있다. 섬세포 자체가 위태롭기 때문에(compromised), sulfonylurea 합성물(compounds)를 사용하여 내생 인슐린의 생산을 자극하는 치료는 소용이 없고, 인슐린 치료가 실시되어야 한다. 미국과 유럽 인구의 약 0.3%가 Type Ⅰ당뇨를 앓는다.

Type Ⅱ 당뇨는 5에서 10%의 유병률을 가지며, 더 흔하다. 인슐린 불관용(insulin intolerance)를 발전시키는 유전적으로 전해진 경향성이 있는 것으로 보임에도 불구하고, 이러한 환자에 있어서 당뇨의 정확한 기원은 정의하기 어렵다. 충분한 양의 인슐린이 췌장에서 생성되지만, 예를 들어, 근육 조직에서 그 작용에 대한 말초 저항이 있는 것으로 보인다. 그러므로, 에너지 대사의 정상적인 수준을 유지하려는 노력으로 인슐린의 생산이 증가한다. 이러한 환자들은 증가된 콜레스테롤, 중성지방(triglyceride) 수준과 동맥 고혈압을 가지는 지방 대사의 결핍 경향을 가진다. 이러한 “대사 증후군(metabolic syndrome)” 징후는 많은 해 동안 당뇨의 발전에 선행하거나, 당뇨의 발생 이후 발전할 수도 있고, 심각한 심장이나 순환계 합병증의 위험이 증가한다. 분명한 질환의 징후가 나타나기 전에 인슐린 저항은 많은 해 동안 존재할 수 있다. 당뇨, 임신, 감염과 같은 인슐린의 필요를 증가시키는 촉진 인자는 이미 손상된 인슐린을 분비하는 섬세포의 용량을 고갈시켜서, 당뇨를 일으킨다. 처음의 치료는 당뇨나 운동결핍 같은 부정적인 요인들을 대상으로 해야 하고, sulfonylurea compounds 는 사례들의 어느 정도의 비율에서 내생 인슐린 생산을 증가시킬 수 있다. 치료에 대한 보다 효율적인 접근은 목표 조직에서 인슐린의 작용을 강화시키는 biguanide(예를 들면, metformin)과 같은 약을 주는 것이다. 그러나, 이것은 그들의 잠재적인 부작용 때문에 모든 경우에 사용될 수는 없다. 마지막에는,  항상 인슐린 치료의 가능성이 있다.

 

 

(2) 당뇨병의 증상

당뇨병의 증세는 어느 정도 병이 진행된 뒤가 아니면 나타나지 않습니다.현재는 집단검진 등이 많아져서 증세가 나타나기 전 단계에서 당뇨병이 발견되는 경우가 많습니다.
1) 다뇨(빈뇨)
보통 하루의 소변량은 약 1.5리터 이내이지만 당뇨병에서는 3리터를 넘는 경우가 많습니다. 소변 횟수는 당연히 늘어나 하루 10회 이상 될 때도 있습니다. 1회 배뇨량도 많은 것이 특징입니다.
다뇨의 원인은 고혈당으로 인해 신장의 세뇨관에 다량의 당이 흘러들어 삼투압이 올라가서 주위의 혈관으로부터 대량의 수분을 끌어들이기 때문입니다.어린이에게는 야뇨증이 당뇨병을 발견하는 실마리가 되기도 합니다.

 

당뇨병은 피속에 당이 지나치게 많고 그 결과로 소변에 당이 나오는 병입니다.말 그대로 소변에 당이 나오는 병이라고 볼 수는 있지만(영어의 당뇨병은 '단 오줌'이라는 말에서 왔습니다.)

그것은 겉으로 드러나는 현상일 뿐 당뇨병을 근본적으로 설명해주는 것은 아닙니다. 당뇨병이 있을 때 실제 문제는 핏속에 당이 많이 있다는 것입니다.
소변에 당이 나오는 것은 핏속에 당이 많아서 일어나는 결과일 뿐입니다.(당뇨병에서 '당'이라는 표현을 사용할 때의 '당'은 포도당을 말하는 것입니다.포도당은 우리몸의 근육과 뇌에서 주된 에너지원으로 사용되는 단당류입니다

 

1.	렙틴(leptin)
	렙틴의 분비가 안되거나 렙틴 수용체의 저항성이 있는 경우 모두에서 비만이 발생한다. 동물실험 모델중 OB-mouse는 leptin gene의 돌연변이에 의해 렙틴의 분비가 감소되어 있고 혈중의 렙틴농도가 감소되어 있어서 이로 인해 비만이 발생하게 되는데 이 모델에서는 렙틴을 투여하면 비만이 치료될 수 있다. DB-mouse는 렙틴 수용체가 불활성화된 모델인데 실제로 렙틴의 분비능은 정상이나 수용체의 결함에 의해 렙틴이 작용하지 못하는 것이다. 따라서 이 모델에서는 혈중의 렙틴 농도는 증가되어 있고 렙틴을 투여하여도 비만이 치료되지 않는다. 사람에서도 렙틴 분비유전자의 결함과 렙틴 수용체의 결함이 모두 발견된 바 있다. 사람에서 비만한 경우의 대부분은 렙틴 분비 유전자와 렙틴 수용체 유전자는 정상인 것으로 나타났다. 유전자 재조합 방식에 의해 합성된 렙틴을 인간 비만환자에 투여했을 때의 안전성과 유효성을 검증하기 위한 연구들이 진행중에 있다.
2.	Proorpiomelanocortin
	렙틴의 농도가 증가하면 proorpiomelanocortin의 분비가 증가하고 증가된 proorpiomelanocortin은 나누어져서 alpha-MSH와 ACTH로 된다. MSH는 melanocortin-4 receptor에 부착되게 되는데 이 결과로 식욕이 감소하고 에너지 대사는 증가하게 된다. proorpiomelanocortin을분비하는 유전자의 변이가 있을 경우 proorpiomelanocortin이 alpha-MSH와 ACTH로 나누어지지 않아서 alpha-MSH가 작용할 수 없어 비만이 유발된다. melanocortin-4 수용체 유전자의 변이에 의하여 MSH가 작용을 나타내지 못하여 비만이 유발되는 경우도 있다.

 

 

9. 췌장과 위장관 호르몬 (Pancrease and Gastrointestinal Hormones)

 

  (1) 췌장의 구조: 위(stomach) 뒤쪽에 있는 약 15cm의 가느다란 장기로서, 주된 기능인 이자액의 외분비와 랑게르한스섬에서의  A cell, B cell, D cell 세 종류의 세포에서 내분비가 이루어짐

 

 

  (2) 췌장의 기능

1)    외분비 기능(exocrine function) : 외분비 신호전달과정(exocrine signaling)을 경유                               

하며 주기능은 췌장액(pancreatic juice)를 십이지장(duodenum)으로 분비

 

   2) 내분비 기능(endocrine function) : 호르몬(hormone)을 분비하여 유전자 발현 등을 조절하는 내분비 신호전달과정(endocrine signaling)을 경유한다.

  

 

   (3) 랑게르한스섬(Islets of Langerhans)의 구성

  

    ① A(α) cell: 혈당증가호르몬인 글루카곤(glucagon) 분비

    ② B(β) cell: 혈당하강호르몬인 인슐린(insulin) 분비

    ③ D(δ)cell: 분비억제호르몬인 소마토스타틴(somatostatin) 분비

 

→ 소마토스타틴(somastostatin)은 성장호르몬인 소마토트로핀(somatotropin)의 분비 억제, 인슐린(insulin)과 글루카곤(glucagon)의 분비 억제, 장내분비호르몬(gastrointestinal hormone)의 분비 억제

 

 

(4) 조절: 십이지장벽 세포에서 만들어지는 두 호르몬에 의해 조절

 

  1) 세크레틴(secretin): 탄산수소나트륨(sodium bicabonate(NaHCO₃)) 분비 촉진

   2) 콜레시스토키닌(cholecystokinin): 소화효소의 생산 촉진

 

 

(5) 췌장액의 구성

 

① 탄산수소나트륨(중화작용역할) : 

sodium bicarbonate(NaHCO₃)- 위액(pH(1.5~3))을 중화시켜 pH (7.5~8.0)가 되게 하여 이자액에 

포함되어져 있는 효소의 최적 pH를 제공

② 탄수화물분해효소 : 췌장 아밀라제(pancreatic amylase)- 

전분(녹말;starch)를 덱스트린(dextrin)으로 만들고, 다시  엿당(맥아당;maltose)로 분해한다.

 

※ 프티알린(ptyalin)이라는 타액 아밀라제(salivary amylase)는 입의 침 속에 포함되어져 있으면서 췌장 아밀라제와 구조적인 약간의 차이점을 보

   이지만 전분(녹말;starch)을 덱스트린(dextrin)이나 엿당(맥아당;maltose)으로 분해시키는 기능은 같다.

③ 지방 분해효소 : 리파제(lipase)- 지질(lipid)를 지방산(fatty acid)과

글리세롤(glycerol)로 분해

④ 단백질 분해효소 : 트립신(trypsin)과 키모트립신(chemotrypsin)-계속해서 단백질

분해, 트립신(trypsin)은 아르기닌(arginine) 혹은 리신(lysine)의

C-말단(c-terminal) 쪽 펩티드 결합(peptide bond)을

가수분해(hydrolysis) 함

카르보펩티다제(carboxypeptidase) : 펩티드(peptide)를 아미노산(amino acid)으로 가수분해

⑤ 핵산 분해효소 :  뉴클레아제(nuclease)-핵산(DNA, RNA)을

뉴클레오티드(nucleotides) 로 가수분해

 

 

(6) 인슐린, 글루카곤, 소마토스타틴(Insulin, Glucagon, Somatostatin)

 

내분비선인 췌장은 약 2백만의 분비 세포를 포함하고, 세가지 가장 중요한 췌장 호르몬인 인슐린, 글루카곤, 소마토스타틴을 합성한다. 췌장의 섬 세포(islet cells)은 1869년 Langerhans 에 의해 처음 서술되었는데, 약 150㎛ 직경을 가지고 있고, 인슐린을 분비하는 B 세포가 글루카곤을 생산하는 A 세포에 의해 둘러싸여져 있고, 보다 흩어져서 소마토스타틴을 생산하는 D 세포가 분포되어 있다. 모든 췌장 세포의 약 2%는 내분비 세포이고, 80%의 섬세포는 B 세포이다. J. de Meyer 는 1909년에 췌장 섬에 의해 생산된 호르몬의 당뇨병(diabetes mellitus)에 대한 역할을 기술하였고, 인슐린이라는 이름을 지었다. 인슐린의 동정은 1921년 F.G.Banting 과 C.H. Best 에 의해 이루어졌고, 아미노산 서열은 1955년 F. Sanger 에 의해서 밝혀졌다. 인슐린은 알려진 후 곧 그 시기에는 아주 짧게 밖에 살지 못했던 당뇨 환자의 치료에 소개되었다. 오늘날, 인슐린 치료는 대부분의 당뇨환자가 거의 정상적인 삶을 살 수 있도록 해 준다. 미국과 유럽에서 5-10%의 성인 집단이 당뇨를 앓는다.

인슐린의 일차적인 기능은 탄수화물, 지방, 단백질과 같은 음식물을 세포에 의해 사용될 수 있는 형태로 전환하는데 있다. 가장 중요한 것은 간, 근육, 지방 조직의 대사적으로 활성화된 세포의 인슐린과 그 길항제인 글루카곤, 아드레날린, 코티졸에 의한 조절이다. 인슐린은 에너지원인 포도당의 세포 흡수를 자극하여, 혈액으로부터 혈당 수준의 하락을 유발한다. 인슐린의 이 작용은 근육과 지방 조직에서 GH 의 의해 중화된다.        

포도당이 세포에 의해 사용가능할 때,  다른 에너지 자원은 보존되어서, 단백질과 지방의 세포내 이화는 별로 일어나지 않는다. 어떤 포도당은 역시 글리코겐의 형태로 저장된다. 그러므로, 인슐린은 동화 호르몬으로서 작용한다. 포도당에 대한 그 작용과 더불어, 인슐린은 또한 GH 과 마찬가지로, 아미노산의 흡수와 근육과 간세포에 의한 단백질의 합성을 자극한다. 코티졸과 같은 글루코코르티코이드는 단백질의 아미노산으로의 파괴를 일으키고, 이것들은 포도당신생(gluconeogenesis)에 사용된다. 즉, 그들은 포도당의 교체를 자극하는 당뇨 약제(diabetic agents)로 작용한다. 두 개의 다른 인슐린 길항제인 글루카곤과 아드레날린은 간과 근육에 의한 글리코겐의 이화(glycogenolysis)를 자극하여 혈당 수준의 증가를 야기한다.

인슐린은 21개 아미노산 A 사슬과 30개의 아미노산 B 사슬로부터 만들어져서, 두 개의 이황화 결합에 의해 연결된다. 호르몬은 B 세포의 과립(granule) 에 두 개의 인슐린 분자의 dimer 형태인 proinsulin 으로 보관되고, 이것은 세포의 골지체에서 세 개의 분획(segment)으로 잘라진다. 가운데 구획의 3개 아미노산 서열은 연결 혹은 C-펩타이드로 알려졌고, 분명한 생리적 기능이 없음에도 불구하고, 인슐린과 항상 대응하여(parallel) 분비된다. 당뇨 환자를 치료하는데 사용되는 인슐린의 약리적인 조제는 보통 C-펩타이드를 포함하지 않는다. 인슐린은 혈당 수준의 식후(postprandial) 증가에 대응하여 방출된다. 포도당이 B 세포로 들어가면, 세포내 ATP 수준의 증가를 야기하고, 이것은 세포막에 있는 칼슘 채널을 닫는다. 이로 인한 세포막의 탈분극은 인슐린을 포함하고 있는 과립의 방출을 일으킨다. 이 원칙은 어떤 당뇨환자의 치료에서도 사용된다. 충분한 숫자의 기능 섬세포가 있는 경우에, sulfonylurea 약제의 섭취는 포도당에 의해 유도된 세포막 칼슘 채널의 활성화에 대응하여 인슐린의 방출을 일으킨다.

C.P. Kimball 과 J.R. Murlin 에 의한 혈당 수준의 증가를 야기하는 다른 섬 호르몬(islet hormone)인 글루카곤은 인슐린의 발견에 이어 1923년에 발견되었다. 글루카곤은 W.W. Bome와 공동연구자들에 의해서 1957년 화학적으로 특징이 밝혀졌다. 

이 29 아미노산 길이의 펩타이드 호르몬의 주된 작용은 간의 수준에 있는데(at the level of the liver), 글루카곤을 혈액순환에서 측정된 것보다 상당히 높은 농도로 간에 이르도록 해 주는 간문맥 정맥(hepatoportal vein)에 의하여 췌장으로부터 간으로 수송된다. 그것은 간의 글루코겐분해(glucogenolysis) 와 아미노산으로부터의 당신생(gluconeogensis) 을 자극하고, 글리코겐의 생산을 억제한다. 이와 같은 방식으로 글루카곤은 아드레날린과 협력하여 음식 섭취 사이의 혈당 수준의 하강을 감소시키고, 급격한 육체적 활동에 사용하기에 충분한 에너지를 확보한다. 글루카곤은 지방의 파괴를 야기한다. 즉, 지방분해(lipolytic) 작용이 있다. 임상적 상황에서, 글루카곤은 인슐린의 과다 투여 후에 발행하는 저혈당증(hypoglycemia)의 치료에 사용된다.

세 번째 췌장의 섬 호르몬인 소마토스타틴은 14 아미노산 길이의 펩타이드이고, 예를 들어, 장이나 뇌와 같은 신체의 다른 곳에서 생성된다. 그 주된 기능은 췌장으로부터의 인슐린이나 글루카곤이나 뇌하수체로부터의 GH과 같은 다른 호르몬의 방출을 조절하는 것이다. 이 작용 때문에, 오래 작용하는 소마토스타틴의 유사화합물인 oktreotide은 몇몇 호르몬들의 증가된 생산을 야기하는 질환의 치료에 사용된다. 말단비대증(acromegaly)에서  보여지는 증가된 GH 분비는, 호르몬을 생성하는 위장관 종양이 외과적으로 제거될 수 없을 때, 이 유사화합물로 성공적으로 치료되어질 수 있다.

자료 출처- 인테넷 어디 ㅠ

오래전이라 까먹음